2023-03-19 11:50
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这篇文章来自微信公众号：X-MOLNews，如果实验室的有机合成可以像绘画软件一样随意编辑分子，可以随心所欲地修饰，那么在想形成体重心的地方形成体重心会怎么样呢？笔者也敢做白日梦的时候想过，那可能是很多合成化学工作者的终极理想。
从导向基辅助的C-H键活化、无导向基参与的C-H键活化、区域选择性的C(sp2)-H键活化的成熟发展，到在全合成和动力学拆分中的应用，C-H键活化在某种意义上应该算是一种“分子编辑”工具了。
尽管C(sp3)-H键活化通过钯杂五元环中间体实现β位区域选择性已经取得了长足的进展，但这种策略无法实现更远程的C-H键活化（如γ位），因为钯杂六元环中间体在热力学和动力学上都是相对不利的。
图1. 传统的钯杂五元环中间体。图片来源：Nat. Chem.
然而，科学令人陶醉的地方就在于不断的突破桎梏。美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）曾获得“麦克阿瑟天才奖”的余金权教授（有机大牛余金权荣获2016年麦克阿瑟“天才奖”）课题组近日又打破传统思维，使用精心设计的丙酮酸衍生的导向基和2-吡啶酮配体，通过六元环钯化首次实现了脂肪醇选择性的γ位C(sp3)-H键活化。相关工作发表在Nature Chemistry 上，第一作者为Guoqin Xia博士。
图2. 基于丙酮酸导向基和2-吡啶酮配体的脂肪醇选择性γ位的C-H键活化。图片来源：Yu Lab / TSRI
那么，这次帮助余金权课题组的灵感是什么呢？我们都知道，在小的环中引入多个sp2杂化中心可提高环张力，因此作者想到如果能在导向基中引入多个双键，就可能在导向基参与形成的双环钯环中引入多个双键，使得5,5-稠合双环的张力大于5,6-稠合双环，从而有利于六元环钯化，并通过钯杂六元环中间体实现选择性的γ位C(sp3)-H键活化。
余金权课题组。图片来源：Yu Lab / TSRI
基于以上假设，他们以脂肪醇作为底物进行研究，钯催化脂肪醇的γ-C-H键活化反应目前尚无报道，首先要解决的问题是如何实现γ位的钯金属化。作者设计了丙酮酸衍生的导向基（DG1）对特戊醇和叔丁醇进行研究，发现含有β-C-H键的叔丁醇无法形成预期的钯杂5,5-稠合双环中间体9，而含有γ-C-H键的特戊醇则以62%的收率得到钯杂5,6-稠合双环中间体7，其结构也通过X射线单晶衍射得到验证。他们经过大量的配体筛选，发现3-硝基-5-氯-2-吡啶酮（1）配体在稳定催化剂和降低C-H键断裂时过渡态的能量中起到重要作用，如果将其换成相对富电子的吡啶类配体则完全无法实现转化。动力学实验也证实，γ-C-H键活化的速率快于β-C-H键活化。
图3. 实现钯杂六元环中间体的合成。图片来源：Nat. Chem.
实验验证钯杂六元环中间体存在后，作者首先“保守”地尝试了β位有取代基的脂肪醇，利用位阻效应可避免钯杂五元环中间体生成，更有利于γ-C-H键活化。结果表明，无论β位烷基取代的伯醇还是仲醇都能很好地实现γ-芳基化；当分子特定位置存在手性时，还可能实现手性诱导（3i-3l）；芳香碘化物上取代基的电性对该反应没有明显的影响，吸电子和给电子的取代基都能实现较好的转化（4i-4w）。反应后导向基DG1也可利用Pd/C氢化方便地消除。
图4. β取代脂肪醇的γ-芳基化。图片来源：Nat. Chem.
有了上面的成功，作者着眼于更有挑战性的β位无取代基的脂肪醇，反应中可能存在形成钯杂五元环中间体和钯杂六元环中间体的竞争过程。事实也是如此，所有示例中γ-芳基化和β-芳基化产物共存，尤其是导向基为DG1时选择性很差（6o, 6p）。他们通过优化导向基，最终发现2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺衍生的导向基DG2可以很好地控制γ-芳基化，并且不需要额外添加配体。多数底物能达到大于20:1的选择性，环脂肪醇则选择性稍差，尤其是由于张力的原因，环丁醇主要得到β-芳基化的产物（6k），随着环系增大，γ选择性也随之提高（6l-6n）。导向基DG2也可用铜粉方便地消除。
图5. β位无取代基的脂肪醇的γ-芳基化。图片来源：Nat. Chem.
作者还设计了氘代实验更进一步理解γ-选择性的来源，产物中没有氘原子引入，说明芳基化过程远快于C-H键活化。动力学同位素效应（KIE）实验表明，不论是β-C-H键芳基化，还是γ-C-H键芳基化，C-H键断裂均是决速步骤（KIEγ = 4.4，KIEβ = 2.7），其中γ-C-H键芳基化的起始速率比β-C-H键芳基化快（kγ/kβ = 4.1）。这些结果说明，位点选择性来源于C-H键断裂步骤。
总结
打破了形成钯杂五元环中间体的传统思维，余金权教授课题组的这项研究可谓“意料之外情理之中”。其关键之处在于，通过导向基设计在反应中形成的钯杂双环中间体引入多个双键结构，导致5,6-稠合双环比5,5-稠合双环张力更小，更有利于形成钯杂六元环。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，导向基的引入和消除都简单方便，在合成制备及药物研发中具有重要的应用价值。
原文
Reversing conventional site-selectivity in C(sp3)–H bond activation
Guoqin Xia, Jiang Weng, Luoyan Liu, Pritha Verma, Ziqi Li, Jin-Quan Yu
Nat. Chem., 2019, DOI: 10.1038/s41557-019-0245-6
导师介绍
余金权
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