群雄逐鹿的“唐吉诃德”

这是段嘉作为第一作者发表的第3篇Nature论文。 去年10月提交论文时，她还是中科院上海药物研究所的年轻助理研究员。 今年8月论文发表时，她已经跳级四级，成为一名拥有独立实验室的研究员。

与前两篇《自然》论文不同的是，这一次，一个小信封悄然从她签名的右上角“长”出来——这个属于“通讯作者”的符号，正好迎来了她人生的巨大飞跃。 脚注。

但你知道吗？ 当她的导师许华强研究员要把这个项目交给她时，她一点也不高兴。

导师“三遍草堂”：你是对的人

近几十年来，G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导领域的研究如火如荼地展开，越来越多的难题被科学家解决。 但总有一些问题，就像一动不动的风车，嘲笑常年失败的“堂吉诃德”。

科学家们渴望研究GPCR，因为它们是一类在制药领域具有巨大潜力的靶点。 然而，在相关药物的研发过程中，人们却遇到了类似“药物手性”的问题。

GPCR 有两条信号传导途径——G 蛋白途径和抑制蛋白途径。 很多时候，激活一种途径可以产生治疗效果，而激活另一种途径则会产生呼吸抑制和运动障碍等副作用。

传统的 GPCR 药物倾向于同时激活这两种途径。 但大家都知道，如果能找到一种方法，让药物只激活有益途径，避免有害途径，必将打开GPCR靶向药物研发领域的新局面。

英雄们相互竞争。 包括2012年诺贝尔化学奖获得者、美国斯坦福大学教授布莱恩·K·科比尔卡（Brian K. Kobilka）的实验室在内，全球多个顶尖科研团队都在试图攻克这座堡垒。

徐华强的研究团队已经痴迷这个问题至少10年了。

因此，当徐华强找到段佳，希望她接过接力棒时，她坚决拒绝了。 毕竟此时，她距离博士毕业只有半年的时间了。

为此，徐华强与段甲聊了三遍，是不折不扣的“三上草堂”。

当时师生之间的对话堪比相声：

段佳：“徐老师，这个诺奖实验室还没有完成的项目我可以做吗？”

徐华强：“我想了很久，你就是对的人。”

段嘉：“这件事你告诉过多少人了？”

许华强：“我保证你会是最后一个。”

看到导师脸上的真诚和坚决，段嘉叹了口气，终于收下了这个“烫手山芋”。

因为这个课题，段嘉博士毕业后继续留在徐华强实验室担任助理研究员。 但8个月的时间，她始终没有取得突破。 在她最迷茫的时候，她跑到导师办公室说她想放弃。

那天，徐华强向段嘉讲述了自己克服困难的经历。 他说：科学总是很奇妙。 只要坚持，总有一天，乌云会突然散去，阳光会照进来。 在他看来，段嘉年纪轻轻就攻克了GPCR领域最难的糖蛋白激素受体结构难题，应该更进一步去挑战这一世界级科学难题。

如果是8月的话，段嘉的小团队到9月底就已经实现突破了。

国庆期间，他们花了一周时间写完论文，并于2022年10月10日满月之夜（农历9月15日）提交给Nature。 第二天他们把这篇文章放到了预印本网站上，希望尽快与世界各地的科学家分享。

“这不是我第一次发表排名靠前的论文，但这是第一次有这么多人关注我的成果。” 段嘉说道。 包括诺贝尔奖得主Kobilka教授在内的多个团队也联系了他们，邀请他们分享实验结果。

段嘉与徐华强毕业照（受访者提供）

幸运三步，缺一不可

这样一个世界级难题，这个当时年仅26岁的中国女孩是如何攻克的呢？

段嘉总结了运气的三步：“天选之人”——“近水楼台先得月”——“天时地利人和”。

一，被选中的人。

GPCR激酶（GRK）就像一个开关，可以决定GPCR激活产生的信号向左还是向右，即在G蛋白途径和视紫红质抑制蛋白途径之间选择哪一个。 人体内至少有800多个GPCR受体受GRK调节。 应该选择谁作为研究对象？

这时，徐华强研究团队在GPCR领域多年深入探索的优势就发挥了作用。 段嘉对实验室前期分析的几十个受体结构进行了广泛的筛选，最终找到了NTSR1，它可能是最适合研究这个问题的。

“我认为这非常重要，因为我后来尝试了一些其他受体进行实验，但结果并不理想。可以说NTSR1是这个课题的‘天选之子’。” 段佳告诉中国科学报。

二是靠近水塔。

在这个课题中，段嘉还使用了他之前提出的一种新方法（2020年Nature Communications发表相关论文）——NanoBiT交联技术。

这项技术俗称“纳米钩”，可以解决GPCR信号转导复合物不稳定的问题。 短短3年时间，它已被用于分析100多个GPCR结构。 作为“纳米钩”的发明者，段嘉巧妙地利用这项技术攻克了本文的一个关键技术难题。

第三，阴阳错位。

论文还使用了GPCRs领域非常传统但不常用的技术——化学交联技术。 有趣的是，市场上常用的化学交联剂的工作浓度通常为每升1至5毫摩尔。 幸好段佳对这个实验并不熟悉，直接画了一条很长的浓度梯度。 我一一尝试，最后发现最合适的交联剂浓度只有10微摩尔每升，比推荐浓度低了100多倍！

“一旦你以常规浓度进行这个实验，所有蛋白质都会‘悬挂’。” 段嘉说：“如果用化学交联方面‘有经验’的人去做，可能不太可能。”

《自然》杂志的审稿人也对这篇创新性和探索性的论文表示赞赏：“这是一项突破性的发现，将为偏向 GPCR 药物的开发开辟新途径。”

你晋升得越快，你的成长就越快。

徐华强见证了段嘉科研事业的快速成长。 在综合考虑她各方面的能力和素质后，他于2022年11月写了一封2000多字的推荐信，推荐段嘉到上海药物研究所担任独立研究组长（PI）。

复杂的过程开始了。 段嘉需要“过五关斩六将”。 他首先参加了院内多轮答辩，然后将材料提交给院外专家审阅。 在12月中旬的最后一次答辩会上，20多位该领域的知名专家向这位26岁、看上去像学生的女孩提出了问题。

成为 PI 之前的段嘉

一位院士问了一个很尖锐的问题：“虽然你现在做得很好，但你还是在徐老师的平台上工作，如果你独立出来，成为一个真正的PI，你还能做什么？什么？”

这是一个和“颜宁的问题”有些类似的问题。 段嘉想，不管她今天有什么想法，未来五年、十年后，可能就会有很大的不同。

她想了想，决定用最真诚、最务实的方式回答：“GPCR领域的研究是目前我最擅长的，所以短期内我会继续朝这个方向努力。但当我成为一个独立的PI，有了实验室、资金、学生，我可能会像徐老师那样涉足其他有潜力的药物靶点，走出一条新路；我也有机会从之前的机制研究开始；进一步向下游发展，努力将成果真正应用到药物研发中。”

最终结果当场揭晓，段甲通过考核。

段嘉的“晋升故事”看起来很梦幻：一个没做过博士后的博士研究生从助理研究员做起，跳过副研究员、独立研究员阶段，直接成为独立PI。 但这不是童话。 快速晋升意味着一个人必须快速成长。

段嘉发布博士后招聘公告后，感兴趣的人纷纷前来了解情况。 当他们看到PI的年龄时，大多数人都在嘀咕：“‘老大’比我年轻，这样可以吗？”

尽管困难重重，段嘉还是初步组建了一个小团队。 除了一名硕士生外，其他人的年纪都比他大。 带领团队、申请资金、主持项目、与外界沟通……她把过去所有的童装都收了起来，换上了更加职业化的装束。 从外到内，从内到外，短短几个月的时间，她似乎发生了巨大的变化。 一个人。

段嘉换上职业装

最近的一次学术会议上，徐华强把麦克风递给段佳，请她代为发言。 徐华强看着失去了几个月来的青春和紧张的年轻弟子，平静而自信地说道。 他由衷地松了口气。

段嘉走上讲台

在段嘉尚未看到的推荐信中，他这样写道：“她有敏锐的观察力和判断力，对科学研究有自己独特的想法和理解。她对科学研究充满了热情，而这种热情不是不仅体现在她几乎常年坚持工作，还体现在她愿意脚踏实地攻克一系列重大科学难题，更重要的是她也能用这种热情感染身边的人。激励大家共同努力。”

论文链接：