广州市妇女儿童医疗中心婴儿痉挛症临床特点与神经发育预后分析

【引用格式】彭炳蔚，陈文雄，王秀英，等.婴儿痉挛症临床特点与神经发育预后分析[J]. 中国神经精神疾病杂志，2023，49（6）：324-330.

【Cite this article】PENG B W,CHEN W X,WANG X Y，et al.The clinical characteristics and neurodevelopmental prognosis analysis of infant spasm[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2023，49(6）：324-330.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2023.06.002

婴儿痉挛症临床特点与神经发育预后分析

彭炳蔚陈文雄王秀英吴文晓 朱海霞田杨梁惠慈甘颖妍戴津林海生江慧敏程冰梅高媛媛郑可鲁李小晶

广州市妇女儿童医疗中心神经内科

摘 要

目的基于近年婴儿痉挛症（infantile spasm， IS）的病因诊断和治疗的进步，调查真实世界中IS的诊断和治疗现状，并探讨IS神经发育预后的影响因素。

方法纳入广州市妇女儿童医疗中心2016年至2021年确诊的IS病例资料，随访至2022年12月31日。根据末次随访时的神经发育情况，将重度或极重度发育迟滞判定为发育预后不良，正常至中度发育迟滞判定为发育预后良好，纳入起病年龄、病因、发作类型、脑电图高度失律的类型、发作前神经发育情况、治疗方式、治疗后发作控制情况、治疗后脑电图评分作为神经发育预后的影响因素进行Cox回归分析。

结果共计186例IS，随访1~6年，中位时间30个月，2例死亡，统计表明病因影响治疗决策（χ2=16.413，P=0.003）。167例获神经发育随访数据，发育预后良好66例，发育预后不良101例。删除资料不完整的病例，154例纳入Cox回归分析。多因素分析表明发作前发育落后是神经发育预后不良的危险因素（P=0.027）；发作控制（P=0.001）和发作前发育正常（P=0.004）是神经发育预后良好的保护因素。

结论本研究真实调查了本中心近5年对于IS的病因诊断和治疗现状，病因影响治疗决策；发作是否控制、起病前的神经发育情况是预后的影响因素。

关键词

婴儿痉挛症；危险因素；神经发育；预后；随访；脑电图；生长发育迟滞

1989年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）首次命名婴儿痉挛症（infantile spasms，IS），即west syndrome，定义为具有“成串的痉挛发作、脑电图高峰失律和精神运动发育障碍三联征”的一种癫痫综合征[1]。既往国内外已有研究表明IS的预后大多数不佳[2-3]。一方面IS多数难治[4]，另一方面IS将导致神经发育严重落后，显著增加了患儿致残率。近十年来，随着病因诊断水平的深入，特别是遗传学检测的进步，更多隐源性IS能够明确为遗传性病因[5-7]。基于近几年的病因诊断和治疗水平，对广州市妇女儿童医疗中心2016年至2021年间就诊的婴儿痉挛症患儿进行回顾性随访分析，从临床特征、病因诊断及治疗方式等多方面探讨IS神经发育预后的影响因素。

1对象与方法

1.1 研究对象 入组标准：①符合ILAE婴儿痉挛症的诊断标准[1]；②首次痉挛发作均小于3岁；③随访时间均大于12个月。排除标准：①病史不清楚，辅助检查结果不明确，不能够准确进行病因分类的病例；②治疗过程不清楚、用药不规范的病例；③对神经发育状况未记录，未行神经发育评估的病例。本研究经我院伦理委员会批准，批文号：[2021]第211A01号。

1.2方法

1.2.1 资料收集 收集患者临床特征，包括：性别，起病年龄，合并的其他发作类型，痉挛发作的性质，脑电图高度失律类型，起病前神经发育状况。根据末次随访数据收集患儿的发作控制情况、神经发育状况、脑电图。

1.2.2 癫痫发作分类及发作控制情况评估 根据2017年ILAE指南[8]进行癫痫发作的分类，除痉挛外的其他发作根据发作期脑电图分为局灶性发作和全面性发作；痉挛发作分为局灶性和全面性。发作控制的情况根据分为3类：①无发作（至少6个月完全无发作）；②痉挛发作消失但转为其他发作类型；③仍有痉挛发作（含死亡）。

1.2.3 IS病因诊断评估 采集所有患儿的出生史、孕产史、围产期病史、家族史。所有患儿完善头颅MRI检查，其中无明确围产期病史，MRI未提示特征性结构性异常的患儿中有120例做了全外显基因检测，结合患儿临床表型，根据ACMG指南[9]评级为致病或可能致病考虑为遗传性病因。根据检查结果将患儿病因分为遗传性、结构性、病因不明。其中结节性硬化既为遗传性也属于结构性病因，在本研究中归类为遗传性病因。

1.2.4 神经发育状况评估 均对患儿出生后的神经发育史进行详细询问，以首次痉挛发作前神经发育落后同月龄婴儿2个月以上者判断为发病前发育落后，对随访患儿定期进行Gesell量表评估，部分4岁以上患儿进行韦氏智力量表的测试，根据WHO的定义[10]将最后一次随访神经发育预后分为：①正常；②轻度发育迟滞，发育商（developmental quotient，DQ）或智商（intelligence quotient，IQ）>50~70；③中度发育迟滞，DQ或IQ>35~50；④重度发育迟滞，DQ或IQ20~35；⑤极重度发育迟滞，DQ或IQ

1.2.5 脑电图分类 尽管所有的病例存在高度失律，根据高度失律的类型[11]分为：①典型高度失律；②不典型高度失律或变异型高度失律（包括不对称高度失律、局限脑区的高度失律、伴爆发抑制的高度失律、阵发高度失律）。经过治疗后163例定期复查脑电图，将末次随访时的末次脑电图根据2021 BASED 评分[12]，脑电图分为1~5分：1分，非痫性异常或正常; 2分，15 s页面中至少出现一次棘波，但少于3个导联出现，棘波指数（spike wave index，SWI）在至少5 min的睡眠期中小于20%，同时，无异常高振幅，即波幅不超于300 μV（枕区），其他导联不超于200 μV（其他导联)；3分，大于3个导联，但是无异常高振幅或少于3个导联，但至少一个异常高振幅，SWI小于50%；4分，3个导联以上异常高振幅，SWI小于50%，可有多灶性和临床电压衰减（临床下发作）；5分，高幅失律或阵发高幅失律，3个导联以上异常高振幅，SWI大于50%。

1.2.6 治疗 该研究属于真实世界的回顾研究，本研究如实记录所有患儿自诊断以来到末次随访所用的所有治疗，包括抗发作药物（anti-seizure medicines，ASMs），激素类，生酮饮食。ASMs完全由主诊医生选择，丙戊酸钠、妥泰、硝基安定是最常用的三种药物，部分病例应用左乙拉西坦、氨己烯酸和吡伦帕奈治疗。激素包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）冲击治疗、甲强龙冲击治疗，大剂量或小剂量口服泼尼松治疗，治疗时间需至少2周以上。治疗方式：①仅ASMs组，患儿在病程中因各种因素未采用过任何类固醇激素治疗或生酮饮食治疗；②激素组，除了ASMs外，患儿在病程中应用以上任何一种类固醇激素治疗方式，但从未应用过生酮饮食治疗；③生酮组，患儿在病程中曾经生酮治疗，包括仅生酮治疗、ASMs添加生酮治疗、ASMs添加类固醇激素治疗失败后再添加生酮治疗三种形式。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0进行分析，应用χ2检验分析不同治疗方式之间的临床特征差异。采用Cox回归分析性别、起病年龄、发作类型、高度失律的类型、病因、起病前的神经发育、治疗方式、治疗前后脑电图BASED评分、发作控制情况对神经发育预后的影响。检验水准α=0.05。

2结果

2.1 一般资料 纳入婴儿痉挛症病例186例, 男106例（57.0%），女80例（43.0%），3个月内发病66例（35.5%），4个月至1岁发病103例（55.4%），>1~2岁发病15例（8.1%），>2~3岁发病2例（1.1%）；随访时间1年至6年，中位时间30个月，2例死亡（均归为预后不良组）。105例（56.5%）单独痉挛发作，64例（34.4%）合并局灶性发作，17例（9.1%）合并全面性发作；123例（66.1%）为典型高度失律，63例（33.9%）为变异型高度失律；发育正常者66例（35.5%），发育落后者120例（64.5%）。186例均完善头颅MRI检查，61例发现有与癫痫相关的结构性病灶：包括神经元移行障碍（包含局灶皮层发育不良、巨脑回、多小脑回、无脑回）25例、局部脑软化或脑白质软化28例、脑积水1例、结节性硬化5例、神经纤维瘤1例、Sturge-weber综合征1例。120例（96%）进行了全外显测序。根据ACMG指南，可以确定为可能致病及致病的基因及拷贝数异常54例（45%），其中结节性硬化（tuberous sclerosis，TSC）5例，其余115例无结构异常。因此最终病因学分析，遗传性病因54例（29%）（TSC 5例，染色体结构异常6例，CDKL5基因突变8例，ARX基因突变4例，KCNQ2基因突变3例，SCN2A基因突变5例，SCN8A基因突变 6例，STXBP1基因突变 3例，CNCNA1E基因突变 2例，NUP107基因突变 2例，WWOX基因突变 2例，ALG13基因突变 1例，ALG6基因突变1例，PIGA基因突变1例，PIGB基因突变1例，BRAF基因突变1例，SYNGAP1基因突变 1例，SLC35A2基因突变 1例，PRRT2基因突变1例）；结构性病因56例（30.1%）；病因未明76例（40.9%）。

2.2 治疗 186例患儿，185例进行了抗发作药物（ASMs）治疗；其中83例（44.6%）还进行了激素（ACTH或糖皮质激素）的治疗；另有44例患儿还进行了生酮饮食治疗（其中24例为激素无效患儿），其中1例单纯生酮饮食未用ASMs获得发作控制。186例治疗方式分组为：仅ASMs治疗组83例（44.6%），激素组59例（31.7%），生酮组44例（24.7%）。各个治疗分组间性别（χ2=2.180，P=0.336）、起病年龄（χ2=4.618，P=0.594）、发作类型（χ2=5.496，P=0.240）、高度失律的类型（χ2=1.839，P=0.399）、起病前神经发育（χ2=2.266，P=0.322）没有统计学差异。然而各个治疗组之间的病因分布具有统计学差异（χ2=16.413，P=0.003），由此可见，真实世界中，治疗的选择很大程度受病因影响，遗传性病因更少应用激素治疗（表1）。

表1不同治疗组之间的基本临床特征分布

2.3随访及预后情况

2.3.1 治疗后发作控制情况 186例中有179例随访1年以上（7例失访）。经各种治疗后无发作63例（35.2%），治疗后转为其他发作者30例（16.8%），治疗后仍有痉挛发作者86例（48%）（含死亡1例）。

2.3.2治疗后脑电图BASED评分

163例获得截至2022年12月时脑电图的随访数据，经过治疗后脑电图BASED评分1分29例（17.8%），2分18例（11%），3分53例（32.5%），4分23例（14.1%），5分40例（24.5%）（含死亡1例）。

2.3.3 神经发育预后及其影响因素 167例获得神经发育的随访数据:正常4例（2.4%），轻度迟滞27例（16.2%），中度迟滞35例（21.0%），重度迟滞43例（25.7%），极重度迟滞58例（34.7%，含死亡1例）。但同时有脑电图随访结果、发作控制情况和末次神经发育评估的病例仅154例，不同神经发育预后间的临床各因素分布见表2，起病年龄（χ2=26.086，P