神经元为什么不能再生

新形成的海马神经元参与成年啮齿动物新记忆的编码，但是过多的神经发生可能危及记忆维持。脑回路的可塑性使个体能适应周围环境的持续变化，大脑可塑性越强则个体能更好地应付周围的世界，即我们所谓的适应能力更强。动物的探索、学习和记忆等日常活动需要包括海马等各种皮层结构参与，其中海马的齿状回，是成年哺乳动物脑（包括人脑）中，在出生后仍能继续产生新的神经元的少数几个区域之一。此外，成年人脑中纹状体和成年啮齿动物的嗅球等结构也能发生神经再生现象。[1]

图1.成年大脑中不断增加新的神经元

图中显示的是成人脑的海马区域，是学习和记忆的中心。干细胞（蓝色）不断地分化为成熟神经元（绿色），其功能是由邻近的星形胶质细胞（红色）支持。

研究表明，新生的神经元能与已存在的神经网络融合并参与信息处理。过去十多年科学界存在一种合理的假设，即成年动物脑内的神经再生是一种神经环路可塑性的体现，其依赖于海马的学习和记忆提取。并且Akers等人的工作进一步显示，成年海马细胞神经发生也可能促进遗忘。[2] 在成年海马中，新生颗粒神经元在已存在的神经元网络中发展和建立突触连接的过程非常缓慢，如神经元的功能整合需要在数周内才能完成输入和输出连接。但是，这些新生成细胞的具体功能作用尚不清楚，为什么齿状回需要新组装的神经元来执行其功能也尚未可知。

于是科学家对此提出了一个假设：即行为模式分离可能需要成年神经发生。齿状回基于其细胞建构特点，可能对输入信息的“模式分离”（pattern separation）中起关键作用。模式分离是指输出网络中类似的信息片段由不同（正交）神经元群表征的过程。行为情境模式分离的能力是动物能提取非常相似的环境或线索间微妙差异的基础。最近很多实验主要集中于新的语境记忆的获得，来验证这样一个假设。

图2. 情景恐惧识别范式

具有代表性的实验方法是情境恐惧辨别范式（图2）。将小鼠随机放置在两个非常相似但同的情境A或B中; 在A中，他们会受到短暂的足底电击，而在B中则没有刺激。每天一次，重复几天。刚开始将它们放置于任何一个情境中时，小鼠都会发生“全身冻结”，但过段时间，当小鼠学会了将情境与电击联系起来，他们便学会区分安全与危险情境的微小差异，即行为模式分离，并明确表现出在无电击情境（安全）中保持冷静。

图3. 海马神经与小鼠学习任务表现的关系

具有较少海马神经发生的小鼠在学习任务方面表现出困难，但记忆可以完全保留（图中第一排）。具有较多神经发生的小鼠显示出优异的学习能力，但由于正在进行的神经回路重塑使得记忆的维持性差（第二排）。神经发生的“权衡”使得记忆习得与维持都表现较好。

曾有实验表明，减少成年后功能性神经元生成数量会损害行为模式分离，增加成年后神经元生成数量似乎能改善记忆编码。人们根据这些结果推断：更多的成体神经发生改善了海马依赖性记忆。但是Fusi等人的理论模型提示：对新信息进行编码所需的网络重构也可能导致先前存储的记忆的丢失，因为当成年出生的神经元整合到局部齿状回网络中时，它们会与已建立的突触竞争，从而改变预先存在的连接，这非常像中世纪的重叠抄本(指擦去原来文字再另抄上其他文字的羊皮卷抄本）。[3]

Akers等人从不同角度且利用各种行为范式验证了海马新神经元的生成会修改竞争性环路从而导致遗忘的想法。其中，他们为了探究神经再生的速率与遗忘程度之间的关联，利用先天性产后神经发生迟缓小鼠模型，即将出生17天的幼崽与成年小鼠的记忆维持能力进行比较。将小鼠暴露于一个新的环境，接受短暂的足部电击，然后在6周内，在不同时间内无足部电击的情境下进行测试。实验结果显示，在整个实验时间段内，成年小鼠显示良好的记忆维持率，而缺陷性小鼠幼仔在一周内就忘记了这种关联。 他们，情境学习后神经发生增多加速了成年小鼠的遗忘，而学习后减少神经发生改善了幼鼠的记忆维持（图4）。为了确定神经发生和遗忘的相关联系是否可以推广到其他动物，Akers等人接着测试豚鼠和八齿鼠（刷毛啮齿动物）中记忆维持情况（与小鼠相比这两种物种具有更长的妊娠期，所以出生后神经发生会较少），结果发现豚鼠和八齿鼠幼仔均显示出高水平的记忆保留，但随着神经发生的增加而发生遗忘。综上表明神经发生与遗忘存在很大的相关性。

图4（P17为幼鼠，P60为成年小鼠）

图4中， （H）成年鼠对恐惧情境的记忆持续至少28天，而幼鼠在一段时间延迟后遗忘。（I）两种小鼠在训练中对电击显示出类似的反应。（J）神经发生与记忆维持成反向关系：成体神经发生的增多将诱发遗忘，而减少幼鼠的神经发生将减轻遗忘.

那究竟神经发生和遗忘是如何联系的呢？

对于这些实验观察最直接的解释是：新生成的神经元以破坏已存在的突触连接的方式整合到齿状回的神经元环路中[4]。也就是说，当神经发生增多时，已存在的突触连接方式的改变也增加，引起记忆的变化。然而，从这种机制解释出发,可以预测神经发生的增多不会立即导致记忆的改变，而会在一段延迟后才表现遗忘，因为新生成的神经元会与已有的齿状回网络内相互连接。若对新记忆的编码会使突触连接重塑，同时伴随已有存储信息的丢失，那么添加新的神经元修改神经网络的突触权重，的确是一种对现有的神经网络干扰最小的好方法。当然，成年海马神经发生在例如情境辨别等需要细微辨别能力的情况下确实有助于记忆编码。但是增加新的神经元也会使神经网络不稳定。因此，编码新记忆需要适当数量的齿状回神经发生，既不能太少也不能太多。