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一项随机临床试验：氯氮平或奥氮平治疗的精神分裂症谱系障碍患者中利拉鲁肽治疗糖尿病前期以及超重或肥胖的效果

镇封图

Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial[1]

Larsen JR, Vedtofte L, Jakobsen MSL, et al.

JAMA Psychiatry. 2017 Jul 1;74(7):719-728. doi: 10.1001.

• 关键问题：

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽在抗精神病治疗的患者中能否降低体重并改善心肌代谢障碍。

• 研究重要性：

与一般人群相比，精神分裂症患者的死亡率高出2-3倍，主要由心血管疾病引起。以往的旨在抵消抗精神病药物引起的体重增加和代谢紊乱的干预研究报道，其疗效都很有限。

• 研究目的：

观察GLP-1受体激动剂利拉鲁肽结合到氯氮平或奥氮平中治疗精神分裂症谱系障碍的疗效。

• 研究设计、流程和受试者：

该随机临床双盲试验在丹麦的2 个临床站点招募受试者。214位合格的精神分裂症谱系障碍受试者中，最后入选103位随机分配利拉鲁肽或安慰剂。受试者固定接受氯氮平或奥氮平治疗，处于超重或肥胖状态，且为糖尿病前期。数据从2013年5月1日收集到2016年2月25日。

• 研究干预：

每天一次皮下注射利拉鲁肽或安慰剂治疗16周。研究开始的前2周滴定试验用治疗药物。

• 研究终点：

主要终点为75g口服葡萄糖耐量试验结果估计的葡萄糖耐量变化；

次要终点包括体重变化和代谢参数的变化。

• 研究结果：

103例随机分组的患者中（60名男性[占58.3%]和43名女性[占41.7%]），97例被纳入疗效分析，平均（方差，SD）年龄为42.5岁（10.5岁），平均（SD）身体质量指数（BMI）（按体重[kg]除以身高[m]平方）为33.8（5.9）。利拉鲁肽组和安慰剂组有可比性（平均[SD]年龄分别为42.1岁[10.7岁]以及43岁[10.5岁]；每组30例男性；平均[SD]BMI分别为33.7[5.1]和33.9[6.6]）。共有96名随机分配的受试者（93.2%）完成了试验。利拉鲁肽组较安慰剂组葡萄糖耐量改善显著（P＜0.001，见下图和表）。

糖耐量变化

基线期到16周研究终点变化

总的来说，利拉鲁肽治疗的受试者中有30例（63.8%）发展为正常糖耐量，而安慰剂治疗受试者中只有8例（16%）（P＜0.001；需要治疗的人数为2人）。利拉鲁肽组与安慰剂组相比体重也有下降（-5.3kg；95% CI，-7.0kg至-3.7kg）。同样的结果体现在腰围减少（-4.1cm；95% CI，-6.0cm至-2.3cm，P＜0.001）、BMI降低（-1.8；95% CI，-2.4至-1.3，P＜0.001）、收缩压减少（-4.9mmHg；95% CI，-9.5至-0.3mmHg，P=0.04）、总胆固醇水平降低（-19.3mg/dL；95% CI，-30.9至-7.7mg/dL，P＜0.001）、低密度脂蛋白水平的降低（-15.4mg/dL；95% CI，-23.2至-7.7mg/dL，P＜0.001）、内脏脂肪减少（-250.19g；95% CI，-459.9g至-40.5g，P=0.02）、总体脂减少（相对变化0.96；95% CI，0.94至0.99，P=0.01）。利拉鲁肽的不良事件主要为对胃肠道的影响，并且大部分是在治疗初期（见下图）。

不良事件

• 研究结论：

利拉鲁肽能够在氯氮平、奥氮平治疗的精神分裂症谱系障碍患者中明显改善葡萄糖耐量、体重，以及心肌代谢障碍。

• 试验注册信息：

clinical标识码: NCT01845259

利拉鲁肽延伸阅读：

1. 利拉鲁肽进入血液便会以非共价键形式结合血清白蛋白，在遮蔽DPP4和中性肽链内酶的酶切位点同时降低了肾清除率。所以利拉鲁肽在血液中半衰期达到了11-13h[2]。

2. 在一项为期24周的临床试验中，利拉鲁肽治疗组的血糖控制能力显示非劣于二甲双胍治疗组［HbA1c 变化(- 0.95±0.80 ) % 和（-0.80±0.88）%］，并且利拉鲁肽治疗组的HbA1c 指标下降速度更快[3]。

3. 直接比较利拉鲁肽和艾塞那肽治疗效果后发现，利拉鲁肽血糖控制方面更为优异（HbA1c下降1.12%和0.79%）[4]。

4. 另有研究表明利拉鲁肽组糖尿病人群在HbA1c 降低1.1%-1.8% 的同时伴随体重下降2-3kg，血糖控制情况随着剂量增加而得到增强[5]。

5. 在利拉鲁肽对于肥胖糖尿患者的血糖控制的研究中，对肥胖糖尿病患者群予以利拉鲁肽（3mg）和饮食控制治疗后，治疗组相较于空白对照组患者体重下降了6.9kg[6]。

参考文献

[1] Larsen JR, Vedtofte L, Jakobsen MSL, et al. Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2017;74(7): 719-728.

[2] Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. Potent Derivatives of Glucagon-Like Peptide-1 with Pharmacokinetic Properties Suitable for Once Daily Administration. J Med Chem. 2000;43(9): 1664-1669.

[3] Tanaka K，Saisho Y，Kawai T, et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Monotherapy Compared with Metformin in Japanese Overweight/Obese Patients with Type 2 Diabetes. Endocr J. 2015;62(5): 399-409.

[4] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide Once A Day Versus Exenatide Twice A Day for Type 2 Diabetes: A 26-Week Randomized, Parallel-Group, Multinational, Open-Label Trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683): 39-47.

[5] Niswender K, Pi-Sunyer X, Buse J, et al. Weight Change with Liraglutide and Comparator Therapies: An Analysis of Seven Phase 3 Trials from The Liraglutide Diabetes Development Programme. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1): 42-54.

[6] Ariel D, Kim SH, Abbasi F, et al. Effect of Liraglutide Administration and A Calorie-Restricted Diet on Lipoprotein Profile in Overweight/Obesepersons with Prediabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(12): 1317-1322.