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编译：肿瘤信息编辑部

资料来源：肿瘤信息

FLAURA研究表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，一线OHITINI可以通过比较标准EGFR TKI明显降低疾病进展风险。

中枢神经系统（CNS）是晚期NSCLC的常见转移部位。临床前研究显示，奥希替尼相比于一代或二代EGFR TKI，可以更好的穿透血脑屏障。AURA3研究显示，奥希替尼治疗T790M突变且合并CNS转移的患者，显示出较好的颅内疗效。那么对于初治EGFR突变的患者，奥希替尼的CNS疗效如何呢？近日，FLAURA研究的颅内疗效数据在JCO杂志发布。

背景

CNS转移在晚期NSCLC患者中非常常见，严重影响患者的生存和生活质量。对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，对比化疗，接受一代或二代EGFR-TKI治疗可以降低CNS进展风险。然而，一代或二代EGFR TKI的CNS疗效有限，临床前研究和临床研究均显示其很难穿透血脑屏障，使得CNS成为转移病灶的避难所。此外，在接受EGFR-TKI治疗的患者中，CNS是常见的治疗进展部位。相比于野生型患者，EGFR突变患者生存期更长，即使接受EGFR TKI治疗，整个疾病期中高达40%的患者会发生CNS转移。因此，探索可能会改善CNS疾病控制的治疗策略异常重要。

奥希替尼是一个有潜力的、口服、不可逆性EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变，已经获批用于EGFR-TKI治疗进展后T790M突变的晚期NSCLC患者。临床前研究显示奥希替尼可以有效穿过非人灵长类动物大脑，相比于吉非替尼或厄洛替尼，可以更好的暴露于CNS。此外，在EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变的患者中也观察到奥希替尼的CNS疗效：在两项II期研究汇总分析和AURA3研究中，CNS ORR分别为54%和70%。

III期随机、双盲FLAURA研究中，在EGFR突变（exon19del或L858R突变）患者的一线治疗中，比较了奥希替尼和标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）。结果显示，奥希替尼组的中位PFS显著优于标准EGFR-TKIs（18.9 vs 10.2个月，HR 0.46；P<0.001）。既往的研究结果也报道了FLAURA研究总体人群的系统疗效和CNS进展事件。本研究报道FLARUA研究中基线合并脑转移的患者，奥希替尼对比标准EGFR-TKI的CNS疗效，包括CNS OFS，CNS ORR和CNS疗效持续时间（DOR），疗效平均有神经放射学的独立评审委员会评估（BICR）。

方法

本研究是FLAURA研究设计时既定的探索性分析。FLAURA研究的分层因素包括EGFR突变状态（exon19del或L858R）和种族，所有患者随机1:1分配接受奥希替尼或标准EGFR-TKIs治疗。所有入组患者中，仅要求对已知或怀疑CNS转移的患者进行基线的MRI或CT检查。基线合并可测量和/或不可测量脑转移病灶的患者纳入CNS疗效分析，由BICR评估。未排除脑膜转移的患者，然而，脑膜转移纳入非靶病灶。对合并CNS转移的患者，治疗过程中的随访与总体RECIST评估一致，前18个月每6周复查1次，后续每12周复查1次直至疾病进展。FLAURA研究入组的人群中，纳入了无症状或稳定性CNS转移患者；对于有症状或不稳定性CNS转移的患者，在完成局部治疗和类固醇治疗2周以上，疾病稳定后才能入组。既定的CNS分析中，主要的评估指标为CNS PFS，其他指标包括CNS ORR，CNS DOR，CNS DCR，CNS肿瘤缩小和竞争性CNS进展风险分析。采用RECIST标准评估CNS疗效。根据脑转移灶是否可测量将研究人群细分为：CNS全分析集（cFAS）–至少有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；CNS可评估疗效集（cEFR）–仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。

图1. 研究入组流程图

结果

参与研究随机的556例患者中，200例（36%）进行了基线CNS影像学检查，其中共128例患者纳入cFAS（奥希替尼和标准EGFR-TKI组分别为61例和67例），41例患者纳入cEFR（奥希替尼和标准EGFR-TKI组分别为22例和19例），见下图1。基线CNS靶病灶的大小，标准EGFR-TKI组的患者在数值上大于奥希替尼组，分别为29mm vs 16mm，因为标准EGFR-TKI组有3例患者基线CNS靶病灶总直径较大。合并1-3个CNS病灶的患者比例相当，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别为77%和73%。7例患者影像学检测提示合并脑膜转移，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别为5例和2例。两组的基线特征均衡，与FLAURA总体人群特征相似，见表1.两组中分层因素大部分保持均衡，尽管奥希替尼组对比标准EGFR-TKI组，亚裔患者比例更高。奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别有15例（25%）和16例（24%）患者接受既往脑放疗，均在研究入组6个月内。

表1.纳入本次分析患者的基线特征

CNS PFS和进展风险：在FLAURA研究中，系统性PFS的中位随访时间奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别为15个月和9.7个月；CNS PFS随访时间两组分别为12.4个月和7.0个月。在cFAS中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的中位CNS PFS分别为尚未达到和13.9个月，见下表2和图2A，这一差异有显著统计学意义，HR 0.48；P=0.014。奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS进展率分别为20%和39%。因为新发CNS病灶导致CNS进展的患者比例，两组分别为12%和30%。基于竞争性风险分析，预期的6个月CNS进展，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别为5%和18%；预期的12个月CNS进展，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组分别为8%和24%，见下图2C。

表2. CNS PFS和CNS进展原因分析

图2A. cFAS中，CNS PFS对比；2B.cEFR中，CNS DoR对比；2C. 累计CNS进展率

CNS疗效：在cFAS中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS ORR为66%和43%，OR=2.5；P=0.011。在cEFR中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS ORR为91%和68%，OR=4.6；P=0.066。在奥希替尼组中，有23%的患者取得了CR，而标准EGFR-TKI组中无患者取得CR，见小表3. 无论患者既往是否接受过脑放疗，均观察到奥希替尼的疗效，见下图3. 奥希替尼组中5例怀疑合并脑转移的患者，4例取得完全缓解，1例为影像学的非CR和非PD，见下表4.

表3.奥希替尼对比标准EGFR-TKI的CNS疗效

表4.可以脑膜转移患者疗效

在cEFR中，奥希替尼组和标准EGFR-TKI组的CNS DOR为15.2 vs 18.7个月，见表3，图2B；两组的CNS DCR分别为95% vs 89%，无显著差异。中位自基线最佳CNS靶病灶减少比例，两组分别为-64%和-45%，见下图3.

图3. CNS靶病灶自基线的最佳疗效，A为奥希替尼组，B为标准EGFR-TKI治疗组

结论和讨论

奥希替尼对比标准EGFR-TKI治疗基线合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者，显示出显著更长且有临床意义的CNS PFS延迟，可以降低52%的CNS进展风险。研究结果与FLAURA研究总体人群的PFS分析一致。此外，奥希替尼组的CNS进展率也显著低于标准EGFR-TKI组，两组中CNS见主要表现为新发病灶，且奥希替尼组的新发病灶显著少于标准EGFR TKI治疗组。

参考文献

CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on August 28, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-Elena Chen

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