“谢青“谢青寄的奇幻漂流…

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任 谢青教授

慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共卫生问题，近十几年来随着规范的抗病毒治疗，大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。但每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝恶性肿瘤，甚至出现肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多个指南包括美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会及我国CHB防治指南均指出：持续抑制病毒复制即抗病毒治疗是阻止CHB患者疾病进展和提高预后的关键治疗手段。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷和核苷酸类药物（NAs）及长效干扰素（PEG-IFN）。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NAs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案，其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而NAs治疗也存在一定的弊端，包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有肝细胞肿瘤发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等，这些均是临床应用NAs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代，如何实现NAs经治患者临床治愈最大化，无疑是医师面临的新挑战。

1、CHB治疗的目标及现有的抗病毒治疗方案

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版）》中提出对于CHB新的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶，选择性抑制病毒复制，从而快速降低血液中HBV DNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点，但难以实现HBsAg消失或血清转换，很难达到治疗的理想终点，因此需要长期服用，给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合，诱导宿主产生一系列细胞因子，通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点，但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用，加之皮下注射的给药方式，目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较，NAs无法直接清除cccDNA，而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg，因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。

2、NAs治疗CHB在控制病情、阻止疾病进展方面成效显著，但实现临床治愈仍很有限

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年，NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时，也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为：拉米夫定36%~40%，阿德福韦63%，恩替卡韦67%，替诺福韦76%~93%；HBeAg血清学转换率为：拉米夫定18%~23%，阿德福韦54%，恩替卡韦21%，替诺福韦68%；HBsAg清除率为：拉米夫定＜1%，阿德福韦0，恩替卡韦0~2%，替诺福韦0~3%。即使延长NAs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年），根据HBV DNA和HBsAg水平动力学建立数学模型，推算已实现HBV DNA不可测的NAs治疗患者，清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此，NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外，部分NAs长期应用还存在一些副作用，如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。

3、PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈

从作用机制的角度出发：以IFN为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明IFN尤其是长效IFN更容易实现HBsAg清除。早在2005年Lau等即研究过HBeAg阳性CHB患者在治疗24周时单用PEG-IFNα-2a 180 μg，比单用拉米夫定有更高的HBeAg血清学转换（32% vs 19%）、HBV DNA阴转率（32% vs 22%）以及HBsAg转换（6例 vs 0例）。李明慧等纳入81例经NAs(包括拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)治疗且HBV DNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG-IFNα-2a个体化治疗，PEG-IFNα-2a治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为38.3%。2011年Liaw等对IFN治疗HBeAg阳性患者的剂量及疗程进行了研究，发现IFN 180 μg应用48周较90 μg应用24周可获得更高的HBeAg血清学转换率，且发现基线HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易获得HBeAg血清学转换，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治疗效果较差。近年来，PEG-IFN单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。

4、NAs联合PEG-IFN治疗CHB取得的进展

NAs单药抗病毒能够快速降低血清HBV DNA载量，达到肝功能生化学复常，但没有明确的疗程，难以实现临床治愈。PEG-IFN虽然相比NAs有较高的临床治愈率，但在CHB急性发作时（HBV DNA载量较高，肝损伤较严重）可能存在禁忌证。是否可以利用PEG-IFN和NAs的优势，将二者结合起来发挥各自优点，回避各自缺点，从而使更多患者获得应答甚至治愈？近年来，多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率，实现临床治愈，为治疗CHB患者提供了新方向。

5、实现CHB治愈的新药研发以及未来的方向

新型抗病毒制剂主要针对的靶点包括以下几个环节：HBV入胞、cccDNA的产生及加工、病毒复制以及病毒蛋白的表达等。几种抑制病毒复制的新药已经比较成熟，在临床试验取得突出成绩。大家较为熟悉的吉列德公司TAF的2个Ⅲ期临床均获得成功，在低于替诺福韦酯的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替诺福韦酯。近日召开的2017年欧洲肝病学会大会上，丁艳华、牛俊奇两位教授团队公布两种抗HBV新药—甲磺酸莫非赛定（GLS4JHS）和帕拉德福韦的一期临床试验，入选大会最佳亮点。其中GLS4JHS是我国自主研发的新一代二氢嘧啶类药物，通过干扰HBV病毒衣壳体组装抑制病毒复制，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦耐药株均有明显的抑制作用。

近几年研究较多的还有入胞抑制剂myrcludex-B、靶向cccDNA的药物等。其中入胞抑制剂myrcludex-B可被用于阻断HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV阳性的母亲对新生儿的传播。已公布的数据显示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性较好。而能实现CHB治愈的药物多把目标指向cccDNA。靶向cccDNA的药物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的转录，从而实现根治CHB。目前研究较热的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR／Cas系统等。

王伟静， 谢青. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化［J］. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1415-1418.